Gracias a sus acciones en Durant-Dort Carriage Company, Durant se hizo millonario.  El 1 de noviembre de 1904, asumió el control de la atribulada Buick Motor Company y utilizó los recursos financieros y de fabricación de Durant-Dort para corregir el rumbo de Buick. Con Durant impulsando y comercializando el nombre Buick, la compañía pudo convertirse en el automóvil más vendido en Estados Unidos, superando a los líderes anteriores Ford Motor Company , Cadillac y Oldsmobile , y a pesar de no tener una línea de fabricación y solo unos pocos automóviles existentes, los pedidos ascendieron a más de 1100, todo esto en el momento del Salón del Automóvil de Nueva York de 1905.  Durant y Samuel McLaughlin (siendo McLaughlin el mayor fabricante de carruajes de Canadá) firmaron un contrato de 15 años para construir trenes de potencia Buick a precios de costo más margen .

Con Buick como base, Durant imaginó la creación de una gran empresa automotriz que fabricaría varias marcas y controlaría empresas subsidiarias de fabricación de componentes, tal como Durant-Dort lo había hecho en el mundo de la fabricación de automóviles.  Durant fundó General Motors Holding Company el 16 de septiembre de 1908 e intercambió una gran parte de las acciones de Buick por una parte equivalente de las acciones de McLaughlin, convirtiendo a McLaughlin en uno de los mayores accionistas de General Motors.  El 12 de noviembre de 1908, Durant compró Olds Motor Works (Oldsmobile). 

En 1908, Durant consolidó 13 compañías automotrices y 10 fabricantes de repuestos y accesorios bajo el control del nuevo holding.  En 1909, la GM de Durant compró Cadillac y Oakland Motor Car (que finalmente fue reemplazada por Pontiac), junto con numerosas compañías de fabricación de repuestos, pinturas y barnices, y otros fabricantes de accesorios propiedad de General Motors. Para 1910, las rápidas adquisiciones de Durant afectaron al negocio, lo que provocó que Durant y la corporación se sobreextendieran con tantas adquisiciones imprudentes. La corporación enfrentó una escasez de efectivo y, como consecuencia, Durant se vio obligado a abandonar la compañía. 

Pero Durant no se dejó doblegar y apoyó a la compañía homónima de Louis Chevrolet en 1911, con J. Dallas Dort como vicepresidente y director de la compañía. En 1913, Dort renunció como vicepresidente de Chevrolet,  y en 1914 Durant se deshizo de su participación en la Durant-Dort Carriage Company . En 1916, Durant había aprovechado las ventas de Chevrolet para recuperar el control de General Motors, y continuó dirigiendo GM hasta 1920. 

El 26 de octubre de 1909, General Motors Holding adquirió Cartercar Company, fundada cuatro años antes en Jackson, Michigan , por Byron J. Carter . Al explicar el motivo de su compra, Durant declaró:

Dicen que no debí haber comprado el Cartercar. Bueno, ¿cómo iba a saber nadie que el Carter no iba a ser el gran éxito? Tenía la transmisión por fricción y ningún otro coche la tenía. ¿Cómo iba a saber qué dirían después estos ingenieros? .Para cuando Durant recuperó el control de General Motors en 1916, la junta directiva de GM ya había decidido descontinuar el Cartercar, en gran parte porque las ventas nunca alcanzaron las 1000-2000 anuales que Durant había pronosticado. La junta directiva de GM decidió utilizar la fábrica para producir el Oakland. 

Durant había acordado un acuerdo de 8 millones de dólares para comprar Ford en 1909, pero los banqueros lo rechazaron y la junta directiva de General Motors lo despidió. 

Tanto Durant como su rival Henry Ford previeron que el automóvil se convertiría en un producto de consumo masivo. Ford siguió el ejemplo del Modelo T básico y declaró: «Cualquier cliente puede tener un coche pintado del color que desee, siempre que sea negro».  Sin embargo, Durant, aprovechando su experiencia en el sector de los carruajes, buscó crear automóviles dirigidos a distintos niveles de ingresos y gustos.  Esto dio origen a sus planes de fusionar Buick con otras empresas con este fin.

Cuando Durant se vio sobrepasado financieramente y los intereses bancarios asumieron el control, obligándolo a abandonar GM Holding en 1910, se propuso de inmediato crear "otra GM", comenzando con el coche Little , llamado así en honor a su fundador, William H. Little. Su intención inicial era competir con el Ford Modelo T , que estaba iniciando su inminente popularidad. Insatisfecho con este enfoque, lo abandonó. En Canadá, el 30 de septiembre de 1910, tras obtener un préstamo de 52.935,25 dólares (1.786.376 dólares de 2024 ) (cofirmado por RS McLaughlin), Durant se asoció con Louis Chevrolet en 1911, fundando la empresa Chevrolet . En 1914, un desacuerdo con Louis Chevrolet resultó en la compra de la participación de Durant por parte de su socio.  Durant acudió a McLaughlin en 1915 para implantar Chevrolet en Canadá. Con la compra de acciones en proporciones de 5 a 1 y 7 a 1, McLaughlin, Durant y otros accionistas obtuvieron suficientes acciones para recuperar el antiguo puesto de Durant. A McLaughlin no le importó que su amigo volviera al mando; continuó fabricando Chevrolet y sus Buick en Canadá sin conflicto con su contrato. En esa época se fundó General Motors Corporation, con Durant nombrando a Pierre du Pont al frente, y McLaughlin como director y vicepresidente de la recién creada General Motors Corporation en 1918.

La empresa resultó ser un gran éxito para Durant, y pudo comprar suficientes acciones de GM para recuperar el control, convirtiéndose en su presidente en 1916. Durante su presidencia (1916-1920), Durant trajo la línea de productos Chevrolet a la corporación (1919), así como Fisher Body y Frigidaire . En 1920, finalmente perdió el control de GM ante los accionistas de DuPont y McLaughlin, pagando $ 21,000,000 ($ 329,616,279 en dólares de 2024 ) a sus amigos.

Tras la entrada de Estados Unidos en la Primera Guerra Mundial en 1917, Durant, quien detestaba la guerra, declaró que GM no participaría en labores de defensa. Se enfrentó al fundador de Cadillac, Henry Leland , quien era un patriota ferviente y estaba deseoso de colaborar en el esfuerzo bélico estadounidense. Leland dejó GM y fundó la Lincoln Motor Company , que recibió contratos para fabricar motores para aviones Liberty.

Mientras estaba a cargo de Chevrolet, Durant creó otras empresas, incluida Republic Motors, principalmente para producir Chevrolet.

Fue incluido en el Salón de la Fama del Automóvil en 1968.

Basándose en la experiencia adquirida en el negocio de fabricación de carruajes 20 años antes, Durant reunió a una colección de fabricantes de piezas y componentes (Hyatt Roller Bearing, New Departure Manufacturing, Dayton Engineering Laboratories (posteriormente Delco Electronics Corporation ), Harrison Radiator Corporation , Remy Electric, Jaxon Steel Products y Perlman Rim) en una nueva empresa; United Motors Company , convirtiendo a Alfred P. Sloan de Hyatt Roller Bearing Company en presidente. En 1918, United Motors se vendió a General Motors por $44,065,000 ($921,172,976 en dólares de 2024 ). Sloan ascendió a presidente de GM en la década de 1920, y luego convirtió a la empresa en el fabricante de automóviles más grande del mundo. 

En 1921, Durant fundó una nueva empresa, Durant Motors , inicialmente con una sola marca. En dos años, contaba con varias marcas (entre ellas Durant , Star (también llamada Rugby), Flint y Eagle ),  rivalizando con la gama ofrecida por General Motors. Parte del nuevo imperio incluía una fábrica en Leaside, Ontario , para la producción canadiense.

Al igual que con General Motors, Durant adquirió diversas empresas cuyos coches estaban dirigidos a diferentes mercados y, por lo tanto, a distintos niveles de asequibilidad y lujo. El nivel más bajo (de entrada) era el Star, dirigido a quienes, de otro modo, comprarían el Ford Modelo T. Los coches Durant pertenecían a la gama media, y la estructura de la empresa era, a propósito, muy similar a la de GM; la línea Princeton (diseñada, prototipada y comercializada, pero nunca producida) competía con Packard y Cadillac , siendo el ultralujoso Locomobile el modelo de gama alta. Durant no pudo repetir su éxito anterior, y los problemas financieros del desplome de Wall Street de 1929 y la consiguiente Gran Depresión resultaron insalvables, y la empresa quebró en 1933.

En la década de 1920, Durant se convirtió en un actor clave en Wall Street y, el Black Tuesday, se unió a miembros de la familia Rockefeller y otros gigantes financieros para comprar grandes cantidades de acciones, en contra del consejo de sus amigos,  para demostrar al público su confianza en el mercado de valores . Su esfuerzo resultó costoso y no logró detener la caída del mercado. Para 1936, Durant estaba en bancarrota .

Después de la caída de Durant Motors, Durant y su segunda esposa, Catherine Lederer Durant, vivieron de una pensión proporcionada por RS McLaughlin y los Sres. Marr y Dupont según lo dispuesto por Alfred P. Sloan de $10,000.00 ($224,442 en dólares de 2024  ) al año en nombre de General Motors. Luego abrió una bolera/restaurante de comida rápida en Flint, Michigan , trabajando en la cocina en persona. Durant predijo que los lugares de entretenimiento para toda la familia serían un gran negocio en los próximos años y esperaba expandirse a una cadena de 30 boleras. En 1942, Durant viajó a Goldfield, Nevada , para abrir una mina de cinabrio , con la esperanza de que el gobierno de los EE. UU. la subvencionara a través de contratos de defensa, aunque esto finalmente resultó ser una quimera. Durant, de 80 años, realizó una agotadora subida a pie hasta la entrada de la mina para inspeccionarla y, tras regresar a Flint unos días después, sufrió un derrame cerebral que lo dejó parcialmente paralizado. Se vio obligado a mudarse con su esposa a un apartamento en la ciudad de Nueva York , donde pasó el resto de sus días.  Al final de la Segunda Guerra Mundial, Durant predijo un auge económico y que las posibilidades de los bienes de consumo eran casi ilimitadas. El último plan para ganar dinero que respaldó antes de morir fue una empresa de tónico capilar. Aunque las facultades mentales de Durant no se vieron afectadas hasta el final e intentó trabajar en sus memorias, las complicaciones del derrame cerebral le fueron robando gradualmente la capacidad de hablar con coherencia. Intentó viajar de regreso a Flint en 1946, pero su salud se había deteriorado hasta el punto de que esto era imposible. Entró en coma el 13 de marzo de 1947 y murió unos días después. Al momento de su muerte, los Durant estaban en bancarrota y tuvieron que vender la mayor parte de su colección de pinturas y otros objetos de valor para cubrir sus gastos médicos. Fue enterrado en un mausoleo privado en el Woodlawn Cemetery del Bronx , Nueva York. Fue incluido en el Salón de la Fama de la Junior Achievement U.S. Business en 1996.

El Parque Durant en Lansing, Michigan , lleva su nombre, al igual que la Waterford Durant High School  en Waterford, Michigan . Asimismo, la Likewise, Durant Square en Deal, Nueva Jersey , donde tenía una casa de verano, lleva su nombre.